在上一集中,爱丽丝(米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰)救出了被冷冻的同伴们,众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后(Megan Charpentier 饰)的程序发生了错误,变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻,失去了能力的爱丽丝却被爱护伞公司囚禁在位于海底的隐秘基地中。威斯克(肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰)通过病毒侵入了爱护伞公司的系统,他放走了爱丽丝并告诉她,她是人类最后的希望,而为了挽救人类,他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了爱护伞公司的前职员艾达王(李冰冰 饰),两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时,爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队,从外向内进行突围。 爱护伞公司在海底建筑了逼确实模拟都市,并使用克隆人作为T病毒的实验对象,为了抵达出口,爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座都市,而每座都市中,都有属于它的丧尸们在蠢蠢欲动。
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